Penulis / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Lagu Xuezhi sebelum tur 1 Jinsong 1 – Yang baru 1, 2
【Abstrak】Kaca borosilikat adalah bahan pengemas dan wadah larutan yang banyak digunakan di industri farmasi.Walaupun memiliki karakteristik ketahanan yang tinggi, seperti halus, tahan korosi dan tahan aus, ion logam dan gugus silanol yang terkandung dalam kaca borosilikat masih dapat berinteraksi dengan obat.Dalam analisis obat kimia dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC), botol injeksi yang khas adalah kaca borosilikat.Dengan menyelidiki pengaruh vial kaca HPLC tiga merek terhadap stabilitas solifenacin suksinat yang merupakan senyawa basa lemah, ditemukan bahwa adsorpsi terhadap obat basa terdapat pada vial kaca yang diproduksi oleh produsen yang berbeda.Adsorpsi ini terutama disebabkan oleh interaksi gugus amino terprotonasi dan silanol disosiatif, dan adanya suksinat mendorong hal tersebut.Penambahan asam klorida dapat mendesorbsi obat atau menambahkan pelarut organik dalam jumlah yang sesuai dapat mencegah adsorpsi.Tujuan dari makalah ini adalah untuk mengingatkan perusahaan pengujian obat untuk memperhatikan interaksi antara obat alkali dan kaca, dan untuk mengurangi penyimpangan data dan penyelidikan penyimpangan yang disebabkan oleh kurangnya pengetahuan tentang karakteristik adsorpsi botol kaca di proses analisis obat.
Kata kunci : Solifenacin suksinat, gugus amino, vial kaca HPLC, adsorb
Kaca sebagai bahan pengemas memiliki keunggulan berupa kehalusan, kemudahan eliminasi dan ketahanan terhadap korosi. Keunggulan lainnya adalah ketahanan terhadap korosi, ketahanan aus, stabilitas volume, sehingga banyak digunakan dalam aplikasi farmasi.Gelas obat dibagi menjadi gelas natrium kalsium dan gelas borosilikat, sesuai dengan komponen berbeda yang dikandungnya.Diantaranya, gelas soda kapur mengandung 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;gelas borosilikat mengandung 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O dan K2O dan 2%~4% Al2O3.Kaca borosilikat memiliki ketahanan kimia yang sangat baik karena penggunaan B2O3 dibandingkan sebagian besar Na2O dan CaO
Karena sifat ilmiahnya, dipilih sebagai wadah utama obat cair.Namun, kaca boronSilicone, meskipun memiliki resistensi yang tinggi, masih dapat berinteraksi dengan obat. Ada empat mekanisme reaksi yang umum sebagai berikut [1]:
1) Pertukaran ion: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ dalam gelas mengalami pertukaran ion dengan H3O+ dalam larutan, dan terjadi reaksi antara ion yang ditukar dengan obat;
2) Pelarutan kaca: Fosfat, oksalat, Sitrat dan tartrat akan mempercepat pembubaran kaca dan menyebabkan silisida.dan Al3+ dilepaskan ke dalam larutan;
3) Korosi: EDTA yang ada dalam larutan obat (EDTA) dapat menjadi kompleks dengan ion divalen atau ion trivalen dalam gelas
4)Adsorpsi: Terdapat putusnya ikatan Si-O pada permukaan kaca, yang dapat menyerap H+
Terbentuknya OH- dapat membentuk ikatan hidrogen dengan gugus tertentu pada obat sehingga mengakibatkan obat teradsorpsi pada permukaan kaca.
Sebagian besar bahan kimia mengandung gugus amina basa lemah, Saat menganalisis obat kimia dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC), botol autosampler HPLC yang umum digunakan yang terbuat dari kaca borosilikat, dan keberadaan SiO- pada permukaan kaca akan berinteraksi dengan gugus amina terprotonasi. , memungkinkan kepadatan obat menurun, hasil analisis menjadi tidak akurat, dan laboratorium OOS (Out of Spesification).Dalam laporan ini, obat solifenacin suksinat basa lemah (pKa adalah 8,88[2]) (rumus struktur ditunjukkan pada Gambar 1) digunakan sebagai objek penelitian, dan pengaruh beberapa botol injeksi kaca borosilikat amber di pasaran terhadap analisis obat sedang diselidiki., dan dari sudut pandang analitis untuk menemukan solusi adsorpsi obat tersebut pada kaca.
1. Bagian tes
1.1Bahan dan peralatan percobaan
1.1.1 Peralatan: Agilent Efisiensi Tinggi dengan Detektor UV
Kromatografi cair
1.1.2 Bahan percobaan: API solifenacin suksinat diproduksi oleh Alembic
Farmasi Ltd. (India).Standar solifenacin (kemurnian 99,9%) dibeli dari USP.Kalium dihidrogen fosfat tingkat AR, trietilamina, dan asam fosfat dibeli dari China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol dan asetonitril (keduanya tingkat HPLC) dibeli dari Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Botol polipropilen (PP) dibeli dari ThermoScientific (AS) , dan botol kaca HPLC amber 2ml dibeli dari Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., dan Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C digunakan di bawah masing-masing untuk mewakili sumber botol kaca yang berbeda).
1.2Metode analisis HPLC
1.2.1Solifenacin suksinat dan basa bebas solifenacin: kolom kromatografi isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Dengan buffer fosfat (timbang 4,1 g kalium dihidrogen fosfat, timbang 2 ml trietilamina, tambahkan ke 1 L air ultra murni, aduk hingga larut, gunakan asam fosfat (pH disesuaikan menjadi 2,5) -asetonitril-metanol (40:30:30) sebagai fase gerak,
Gambar 1 Rumus struktur solifenacin suksinat
Gambar 2 Perbandingan area puncak larutan solifenacin suksinat yang sama dalam vial PP dan vial kaca dari tiga produsen A, B, dan C
suhu kolom adalah 30°C, laju aliran 1,0 mL/menit, dan volume injeksi 50 mL, Panjang gelombang deteksi adalah 220 nm.
1.2.2 Sampel asam suksinat: menggunakan YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, kolom 3 µm, 0,03 mol/L buffer fosfat (disesuaikan dengan pH 3,2 dengan asam fosfat)-metanol (92:8) sebagai fase gerak, aliran laju 1,0 mL/menit, suhu kolom 55 °C, dan volume injeksi 90 mL.Kromatogram diperoleh pada 204 nm.
1.3 Metode analisis ICP-MS
Unsur-unsur dalam larutan dianalisis menggunakan sistem Agilent 7800 ICP-MS, mode analisis adalah mode He (4,3mL/menit), daya RF 1550W, laju aliran gas plasma 15L/menit, dan laju aliran gas pembawa. adalah 1,07mL/menit.Suhu ruang kabut adalah 2°C, kecepatan pengangkatan/penstabilan pompa peristaltik adalah 0,3/0,1 rps, waktu stabilisasi sampel adalah 35 detik, waktu pengangkatan sampel adalah 45 detik, dan kedalaman pengumpulan adalah 8 mm.
Persiapan sampel
Larutan solifenacin suksinat: dibuat dengan air ultra murni, konsentrasinya 0,011 mg/mL.
1.4.2 Larutan asam suksinat: dibuat dengan air ultra murni, konsentrasinya 1mg/mL.
1.4.3 Larutan solifenacin: larutkan solifenacin suksinat dalam air, ditambahkan natrium karbonat, dan setelah larutan berubah dari tidak berwarna menjadi putih susu, ditambahkan etil asetat.Lapisan etil asetat kemudian dipisahkan dan pelarut diuapkan untuk menghasilkan solifenacin.Larutkan solifenacin inetanol dalam jumlah yang sesuai (etanol menyumbang m 5% dalam larutan akhir), lalu encerkan dengan air untuk menyiapkan larutan dengan konsentrasi 0,008 mg/mL solifenacin (dengan larutan solifenacin suksinat yang terkandung dalam larutan sama dengan solifenacin konsentrasi).
Hasil dan Diskusi
····································································································· ··
2.1 Kapasitas adsorpsi botol HPLC berbagai merek
Tuangkan larutan solifenacin suksinat yang sama ke dalam botol PP dan 3 merek botol autosampler disuntikkan secara berkala di lingkungan yang sama, dan area puncak dari puncak utama dicatat.Dari hasil gambar 2 terlihat luas puncak vial PP stabil dan hampir tidak ada perubahan setelah 44 jam. Sedangkan luas puncak vial kaca ketiga merek pada jam 0 lebih kecil dibandingkan botol PP. , dan luas puncak terus berkurang selama penyimpanan.
Gambar 3 Perubahan area puncak larutan berair solifenacin, asam suksinat, dan solifenacin suksinat yang disimpan dalam vial kaca dan vial PP
Untuk mempelajari lebih lanjut fenomena ini, solifenacin, asam suksinat, larutan asam solifenacin dan suksinat dalam botol kaca dari botol PP Band pabrikan untuk menyelidiki perubahan luas puncak seiring waktu, dan pada saat yang sama kaca
Tiga solusi dalam botol digabungkan secara induktif menggunakan spektrometer massa Agilent 7800 ICP-MSPlasma untuk analisis unsur.Data pada Gambar 3 menunjukkan bahwa dalam botol kaca dalam media berair tidak menyerap asam suksinat, tetapi mengadsorpsi basa bebas solifenacin dan solifenacin suksinat.Botol kaca menyerap suksinat.Kadar linacin lebih kuat dibandingkan dengan basa bebas solifenacin, pada saat awal solifenacin suksinat dan basa bebas solifenacin dalam botol kaca.Rasio luas puncak larutan yang terkandung dalam botol PP masing-masing adalah 0,94 dan 0,98.
Secara umum diyakini bahwa permukaan kaca silikat dapat menyerap sebagian air, yang mana sebagian air bergabung dengan Si4+ dalam bentuk gugus OH membentuk gugus silanol. Dalam komposisi kaca oksida, ion polivalen hampir tidak dapat bergerak, tetapi logam alkali (seperti Ion logam Na+) dan alkali tanah (seperti Ca2+) dapat berpindah bila kondisi memungkinkan, terutama ion logam alkali mudah mengalir, dapat bertukar dengan H+ yang teradsorpsi pada permukaan kaca dan berpindah ke permukaan kaca membentuk gugus silanol [3-4].Oleh karena itu, peningkatan konsentrasi H+ dapat mendorong pertukaran ion untuk meningkatkan gugus silanol pada permukaan kaca.Berdasarkan tabel 1 terlihat bahwa kandungan B, Na, dan Ca dalam larutan bervariasi dari tinggi hingga rendah.adalah asam suksinat, solifenacin suksinat dan solifenacin.
sampel B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
air 2150 3260 20 Tidak Ada Deteksi 1280 4520
Larutan asam suksinat 3380 5570 400 429 1450 139720
Solusi Solifenacin Succinate 2656 5130 380 Tidak Ada Deteksi 2250 2010
larutan solifenacin 1834 2860 200 Tidak Ada Deteksi 2460 Tidak Ada Deteksi
Tabel 1 Konsentrasi unsur larutan air solifenacin suksinat, solifenacin dan asam suksinat yang disimpan dalam botol kaca selama 8 hari
Selain itu, terlihat dari data pada Tabel 2 bahwa setelah disimpan dalam botol kaca selama 24 jam, pH cairan terlarut meningkat.Fenomena ini sangat dekat dengan teori di atas
Botol No. Tingkat pemulihan setelah penyimpanan dalam gelas selama 71 jam
(%) Tingkat pemulihan setelah penyesuaian PH
Botol 1 97,07 100,35
Botol 2 98,03 100,87
Botol 3 87,98 101,12
Botol 4 96,96 100,82
Botol 5 98,86 100,57
Botol 6 92,52 100,88
Botol 7 96,97 100,76
Botol 8 98,22 101,37
Botol 9 97,78 101,31
Tabel 3 Situasi desorpsi solifenacin suksinat setelah penambahan asam
Karena Si-OH pada permukaan kaca dapat terdisosiasi menjadi SiO-[5] antara pH 2~12, sedangkan solifenacin terjadi N dalam lingkungan asam Protonasi (pH larutan solifenacin suksinat diukur adalah 5,34, nilai pH solifenacin larutan adalah 5,80), dan perbedaan antara kedua interaksi Hidrofilik menyebabkan adsorpsi obat pada permukaan kaca (Gbr. 3), solifenacin semakin teradsorpsi seiring waktu.
Selain itu, Bacon dan Raggon [6] juga menemukan bahwa dalam larutan netral, asam hidroksi dengan gugus hidroksil pada posisi relatif terhadap gugus karboksil Larutan garam dapat mengekstraksi silika yang teroksidasi.Pada struktur molekul solifenacin suksinat terdapat gugus hidroksil relatif terhadap posisi karboksilat yang akan menyerang kaca, SiO2 terekstraksi dan kaca terkikis.Oleh karena itu, setelah pembentukan garam dengan asam suksinat, adsorpsi solifenacin dalam air menjadi lebih jelas.
2.2 Metode untuk menghindari adsorpsi
pH waktu penyimpanan
0 jam 5.50
24 jam 6.29
48 jam 6.24
Tabel 2 Perubahan pH larutan solifenacin suksinat dalam botol kaca
Meskipun botol PP tidak menyerap solifenacin suksinat, Namun selama penyimpanan larutan dalam botol PP, puncak pengotor lainnya dihasilkan dan Perpanjangan waktu penyimpanan secara bertahap meningkatkan area puncak pengotor, yang menyebabkan gangguan pada pendeteksian puncak utama. .
Oleh karena itu, perlu dicari suatu metode yang dapat mencegah adsorpsi kaca.
Ambil 1,5 mL larutan air solifenacin suksinat dalam botol kaca.Setelah ditempatkan dalam larutan selama 71 jam, tingkat pemulihannya rendah.Tambahkan asam klorida 0,1M, sesuaikan pH menjadi sekitar 2,3, dari data pada Tabel 3. Terlihat bahwa semua laju perolehan kembali ke tingkat normal, menunjukkan bahwa reaksi waktu penyimpanan adsorpsi dapat dihambat pada pH yang lebih rendah.
Cara lain adalah dengan mengurangi adsorpsi dengan menambahkan pelarut organik.Buatlah metanol, etanol, isopropanol, asetonitril 10%, 20%, 30%, 50% yang dibuat pada konsentrasi 0,01 mg/mL dalam cairan solifenacin suksinat.Larutan di atas masing-masing dimasukkan ke dalam vial kaca dan vial PP.Pada suhu kamar Stabilitasnya telah dipelajari.Penyelidikan menemukan bahwa terlalu sedikit pelarut organik tidak dapat mencegah adsorpsi, sedangkan pelarut organik terlalu banyak pelarut akan menyebabkan bentuk puncak puncak utama yang tidak normal karena efek pelarut.Hanya pelarut organik moderat yang dapat ditambahkan untuk secara efektif mencegah asam suksinat Solifenacin teradsorpsi pada kaca, tambahkan 50% metanol atau etanol atau 30%~50% asetonitril dapat mengatasi interaksi lemah antara obat dan permukaan botol.
Botol PP Botol Kaca Botol Kaca Botol Kaca Botol Kaca
Waktu penyimpanan 0 jam 0 jam 9,5 jam 17 jam 48 jam
30% asetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% asetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
isopropanol 30% 829,2 823,1 821,2 820 806,9
etanol 50% 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
metanol 50% 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabel 4 Pengaruh pelarut organik yang berbeda terhadap adsorpsi botol kaca
bahwa solifenacin suksinat lebih disukai tertahan dalam larutan.Tabel 4 nomor
Telah terbukti bahwa ketika solifenacin suksinat disimpan dalam botol kaca, gunakanlah
Setelah larutan pelarut organik contoh di atas diencerkan, suksinat dimasukkan ke dalam botol kaca.Luas puncak linacin dalam waktu 48 jam sama dengan luas puncak vial PP pada 0 jam.Antara 0,98 dan 1,02, datanya stabil.
3.0 kesimpulan:
Botol kaca merk yang berbeda untuk senyawa basa lemah asam suksinat Solifenacin akan menghasilkan derajat adsorpsi yang berbeda-beda, adsorpsi ini terutama disebabkan oleh interaksi gugus amina terprotonasi dengan gugus silanol bebas.Oleh karena itu, artikel ini mengingatkan perusahaan penguji obat bahwa selama penyimpanan atau analisis cairan, pastikan untuk memperhatikan hilangnya obat, pH pengencer yang sesuai atau pH pengencer yang sesuai dapat diselidiki terlebih dahulu.Contohnya adalah pelarut organik menghindari interaksi antara obat basa dan kaca, sehingga mengurangi bias data selama analisis obat dan bias yang timbul dalam penyelidikan.
[1] Nema S, Ludwig JD.Bentuk sediaan farmasi – obat parenteral: volume 3: peraturan, validasi dan masa depan.edisi ke-3.Pers Crc;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Daya tahan kimiawi gelas K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Langkah penentu laju dalam dealkalisasi gelas silikat.
Kaca Fisika Kimia 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Pengaruh pH dan kekuatan ion pada tovial adsorpsi IgG.
Eur J Pharm Biofarmasi 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promosi Serangan terhadap Kaca dan Silika oleh Citrateand
Anion Lain dalam Larutan Netral.SELAI
Gambar 4. Interaksi antara gugus amino solifenacin terprotonasi dan gugus silanol terdisosiasi pada permukaan kaca
Waktu posting: 26 Mei-2022